抗新冠病毒藥物的研發(fā)正處于蓬勃發(fā)展階段，世界各國均在加速研究。以輝瑞的帕羅韋德（Paxlovid）和默沙東的莫諾匹拉韋（Molnupiravir）為代表的小分子抗新冠病毒口服藥物正在引領新冠治療領域的創(chuàng)新。2021年12月美國FDA緊急附條件批準了首個口服新冠藥物上市——帕羅韋德，是由奈瑪特韋片（nirmatrelvir）和利托那韋片（ritonavir）組成的復方抗病毒藥物。

2022年2月，國家藥監(jiān)局根據(jù)《藥品管理法》相關規(guī)定，按照藥品特別審批程序，進行應急審評審批帕羅韋德的進口注冊；3月15日，國家衛(wèi)健委將該藥寫入《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》。3月21日，國家醫(yī)保辦發(fā)布《關于切實做好當前疫情防控醫(yī)療保障工作的通知》稱，“《診療方案》新增的奈瑪特韋片/利托那韋片將由醫(yī)療機構(gòu)按照企業(yè)與有關部門溝通一致的價格采購，醫(yī)保部門按規(guī)定做好支付。”

應用衛(wèi)生技術評估（HTA），可以從安全性、有效性、經(jīng)濟性等多個方面綜合理性分析藥物價值，幫助政策決策者篩選更安全有效、更具有“性價比”的藥品和技術。
 

帕羅韋德的療效評價

英國NICE成立了快速C-19監(jiān)督小組（Rapid C-19 Oversight Group），負責監(jiān)督該藥有無臨床潛在的治療新冠病毒感染的作用。在其2022年1月底的總結(jié)報告中提到，奈瑪特韋是一種口服抗病毒藥物，屬于3CL蛋白酶抑制劑，能終止病毒的繁殖，加上利托那韋是一種HIV-1蛋白酶抑制劑和CYP3A4細胞色素酶抑制劑，可延長奈瑪特韋的作用時間。

帕羅韋德在Ⅱ/Ⅲ期臨床隨機對照雙盲試驗EPIC-HR中的數(shù)據(jù)讓人眼前一亮。EPIC是評價抑制COVID-19蛋白酶試驗發(fā)展規(guī)劃（Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19）的縮寫，HR指試驗對象是高度風險（high-risk）的病例組。

EPIC-HR納入2246例沒有接種過新冠疫苗并在5天內(nèi)有COVID-19癥狀的成人患者，或有接種史但有重癥高危因素者。治療方法為2片奈瑪特韋（每片150mg）加上1片利托那韋（100mg），一日2次，連續(xù)5天。在28天內(nèi)，治療組有0.7%（5/697）患者住院，無患者死亡；安慰劑組有6.5%（44/682）的患者住院，其中9人死亡。與安慰劑組相比，治療組發(fā)病3天內(nèi)的高?；颊?，住院和病死率降低了89%；對發(fā)生癥狀5天內(nèi)的患者，住院和病死率降低了88%。針對65歲及以上的高危人群，帕羅韋德可將住院或死亡風險降低94%。

此外，針對患者家屬的暴露后預防試驗（EPIC-PEP）正在進行之中，目前尚無結(jié)果的報道。

EPIC臨床試驗報告提供了臨床療效的循證依據(jù)和各種參數(shù)，如減少住院率和病死率、間接節(jié)省了住院成本和死亡成本、減少用藥后的副反應等，此外，美國也有文獻報告COVID-19患者的生命質(zhì)量效用值的變化。

有關藥品成本方面，據(jù)悉，在美國帕羅韋德是由政府支付，每盒藥價為530美元，折合人民幣3367元（含5天劑量）。目前我國已在浙江投入使用，一盒售價為2300元并納入醫(yī)保。這些參數(shù)可供今后開展藥物經(jīng)濟學模型法研究。

據(jù)報道，目前輝瑞公司已經(jīng)通過藥品專利組織（MPP）授權中國五家企業(yè)生產(chǎn)帕羅韋德，分別為復星醫(yī)藥、上海迪賽諾、華海藥業(yè)、普洛藥業(yè)、九洲藥業(yè)。根據(jù)國家藥監(jiān)局信息，國內(nèi)共有四家企業(yè)獲批生產(chǎn)利托那韋，分別為歌禮藥業(yè)、迪賽諾化學、萬全萬特、東陽光藥業(yè)。
 

莫諾匹拉韋的療效評價

快速C-19監(jiān)督小組在2021年12月發(fā)表了莫諾匹拉韋療效評價總結(jié)報告。莫諾匹拉韋是另一種在英國首批上市的口服抗COVID-19病毒藥物，與瑞德西韋（Remdesivir）有相似作用于病毒的RNA聚合酶，是一種抑制RNA病毒復制的核糖核苷類似物。在英國獲得許可，用于高危人群中的輕、中度新冠肺炎患者。

MOVe-OUT是一項國際性、Ⅱ/Ⅲ期、多中心、雙盲隨機對照試驗。這項研究包括了社區(qū)內(nèi)有輕度或中度冠狀病毒疾病的成年人，7天內(nèi)有初始癥狀或體征者。治療方法為800mg 莫諾匹拉韋口服膠囊，每日兩次，連續(xù)5天。按1∶1比例，試驗組709例，對照安慰劑組699例。Ⅲ期臨床試驗結(jié)果為：治療組的住院和病死率為7.3%，對照組為14.1%，（P=0.0012），能降低住院和病死率50%左右。治療組無死亡，對照組有8例死亡。

另一項在美國多中心隨機對照雙盲的2a期試驗。治療方法為口服莫諾匹拉韋膠囊，每日兩次，每次200mg（n=23），400mg（n=62）或800mg（n=55）和安慰劑（n=62），每次5天。試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組與安慰劑組相比療效更好，能縮短清除病毒的時間，以800mg劑量抗病毒治療效果最好。

AGILE-ACCORD是另一項基于英國和南非的多中心、開放標簽、適應性的Ⅰ/Ⅱ階段隨機平臺試驗。結(jié)果證明莫諾匹拉韋在400mg、600mg或800mg劑量下耐受性良好，沒有嚴重的不良反應。

值得一提的是，英國NICE在2022年3月發(fā)表的《2019冠狀病毒疾病快速指南：管理COVID-19》一書中特別提到，抗病毒藥物有：帕羅韋德、莫諾匹拉韋、瑞德西韋和一些中和單克隆抗體的臨床療效評價。后者是前美國總統(tǒng)特朗普治療新冠感染的兩種單克隆抗體藥物組合的雞尾酒療法（Casirivimab和Imdevimab），為白介素-6受體的全人源單克隆抗體抗炎新藥。

NICE從效益與危害、公平性、可接受性、可行性、合理性、主要結(jié)果（住院、死亡、副作用）、病毒載量、結(jié)果的可信度等多方面分析各種抗新冠病毒藥物，得出評審意見。最后NICE對莫諾匹拉韋的衛(wèi)生技術評價的意見只是有條件的推薦。2021年11月英國藥品和保健品監(jiān)管局（MHRA）批準該藥上市可用于輕度和中度的COVID-19成人患者。

小結(jié)<<<
2021年11月Dawoud等人曾在Value in Health雜志上發(fā)表了呼吸道疾病大流行抗病毒藥物的成本效果分析，系統(tǒng)檢索了782篇文獻，包括直至2021年7月以前的COVID-19病毒感染的藥物經(jīng)濟學文獻，其中14篇符合入選標準。鑒于收集到的文獻都在帕羅韋德和莫諾匹拉韋上市以前，所以迄今還沒有這兩個藥物的經(jīng)濟學評價公開報道，有待今后進一步研究。